Prometabolismo, una introducción y para dummies (Parte 1)

Del Evangelio según San Lucas, Capítulo 5, versículos del 36 al 39:

    Les dijo también en una parábola: "Nadie rompe un vestido nuevo para echar un remiendo a uno viejo, porque si lo hace, desgarrará el nuevo, y al viejo no le irá bien el remiendo del nuevo. Nadie echa tampoco vino nuevo en pellejos viejos; porque, si lo hace, el vino nuevo reventará los pellejos, el vino se derramará, y los pellejos se echarán a perder; sino que el vino nuevo debe echarse en pellejos nuevos. Nadie, después de beber vino añejo, quiere del nuevo porque dice: El añejo es el bueno"

    De la misma forma se podría ver la relación existente entre las dos fuentes primarias de energía metabólica, en ocasiones únicas, glucosa y ácidos grasos. Aún si eres asiduo a este blog o sabes como funciona el metabolismo te sorprenderá que exista una especie de relación antagónica entre las biomoléculas mencionadas. Ésto se debe a un proceso bien estudiado que nos puede llegar ha ser realmente útil para lograr un estado (y explicar el concepto) Prometabólico, y por tanto, más energético celularmente, sano para nuestro organismo y despreocuparnos en parte de la posibilidad de ganar peso, puesto que las calorías ganadas serían invertidas en nuestro cuerpo limpiamente. También puede irle bien a aquellos que necesitan de una base desde donde plantear sus cambios en la dieta sin miedo a estar haciéndolo mal. Haremos una revisión del mecanismo conocido como Ciclo de Randle, a corto y largo plazo, como interviene en el control de la utilización de la glucosa y los ácidos grasos a nivel citoplasmático y mitocondrial en el músculo y el hígado, en condiciones normales y fisiopatológicas.

    Adelanto que es un tema bastante complejo por el intrincado mecanismo bioquímico que es, la necesidad de usar términos académicos para ser lo más académico posible y guardar para futuras el tema del Acetil-CoA para no sobresaturar dando pie a confusiones.

· Introducción al mecanismo.

    En 1963, Lancet publicó un artículo hecho por Philip Randle, Peter Garland, Nick Hales, and Eric Newsholme que proponía un "ciclo de glucosa y ácidos grasos" para describir el flujo de combustible entre los tejidos y su selección por estos. No debe ser confundido con los ciclos metabólicos cuyo prototipo es el ciclo del ácido cítrico ya que en éstos un cambio químico general se produce mediante una secuencia de reacciones químicas cíclicas, mientras que el ciclo de la glucosa y los ácidos grasos describe las interacciones dinámicas entre sustratos; el mecanismo bioquímico original explicaba la inhibición de la oxidación de la glucosa por los ácidos grasos. Desde entonces, este principio ha sido confirmado por numerosos investigadores. Simultáneamente, se han descubierto numerosos mecanismos nuevos que controlan la utilización de la glucosa y los ácidos grasos. 

    El ciclo de Randle en sí implica la competencia entre la glucosa y los ácidos grasos por su oxidación y absorción en el tejido muscular y adiposo. El ciclo controla la selección de combustible y adapta el suministro y la demanda de sustratos en los tejidos normales. Este ciclo añade un ajuste fino mediado por nutrientes al control hormonal más simple sobre el metabolismo. Esta adaptación a la disponibilidad de nutrientes se aplica a la interacción entre el tejido adiposo y el músculo. Las hormonas que controlan la lipólisis del tejido adiposo afectan las concentraciones circulantes de ácidos grasos; estos a su vez controlan la selección de combustible en el músculo. El balance energético de las comidas compuestas por diferentes composiciones de macronutrientes es idéntico, pero los balances de glucosa y grasa que contribuyen al balance energético general cambian recíprocamente con la composición de la comida.

    La alteración del metabolismo de la glucosa por oxidación de ácidos grasos está mediada por la inhibición a corto plazo de varios procesos glucolíticos. El grado de inhibición aumenta a lo largo de la vía glucolítica, siendo más grave a nivel de la piruvato deshidrogenasa y menos grave a nivel de la captación de glucosa y la 6-fosfofructo-1-quinasa (PFK-1). Esta secuencia se produce porque el evento inicial, desencadenado por la oxidación de ácidos grasos, es un aumento en las proporciones mitocondriales de [acetil-CoA]/[CoA] y [NADH]/[NAD+]. Ambos sirven para inhibir la actividad de la piruvato deshidrogenasa. Se ha propuesto que estos cambios conducen a una acumulación de citrato citosólico, que a su vez inhibe a la PFK-1, seguida de un aumento de la glucosa 6-fosfato, que finalmente inhibe a la hexoquinasa. Lo que nos llevaría a una inhibición de esta vía glicolítica, es decir, la que está usando glúcidos como combustible celular.

    Para los lípidos su inhibición vendría a ser dada por la malonil-CoA, que señala la utilización de la glucosa y controla la entrada y oxidación de los ácidos grasos de cadena larga (AGCL) en las mitocondrias. La glucosa circulante en el hígado estimula su captación y su oxidación produce citrato, que puede convertirse en malonil-CoA mediante la acetil-CoA carboxilasa. La malonil-CoA inhibe la carnitina palmitoiltransferasa (CPT), que controla la entrada y oxidación de los AGCL. La malonil-CoA derivada de la glucosa previene la oxidación de los ácidos grasos y favorece la esterificación de los ácidos grasos. Los ácidos grasos se oxidan preferentemente debido a la inactivación de la PDH por la oxidación de ácidos grasos que inhibe la oxidación de la glucosa. 

INHIBICIÓN DE LA VÍA DE GLÚCIDOS

INHIBICIÓN DE LA VÍA DE LÍPIDOS

· ¿Cómo nos afecta el Ciclo de Randle?

    Se ha propuesto que estos cambios conducen a una acumulación de citrato citosólico, que a su vez inhibe a la PFK-1, seguida de un aumento de la glucosa 6-fosfato, que finalmente inhibe a la hexoquinasa. El estrés hemodinámico anula la inhibición del metabolismo de la glucosa por parte de los ácidos grasos. Durante este tiempo, se produce una disminución del aporte de sustrato y un aumento de la demanda de sustrato. Esto conduce a una activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) a medida que aumenta la concentración de AMP en los líquidos intracelulares y disminuye la concentración de ATP. La activación de la AMPK inducida por el estrés proporciona una adaptación metabólica inmediata y protege al corazón del estrés isquémico.

    En estados de ayunas, la activación de la lipólisis proporciona a los tejidos ácidos grasos que serán el combustible predilecto para la respiración celular. En el hígado, la β-oxidación de los ácidos grasos satisface las necesidades energéticas locales y puede conducir a la cetogénesis, donde los cuerpos cetónicos se oxidan preferentemente en los tejidos extrahepáticos. Al inhibir la oxidación de la glucosa, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos contribuyen así a un efecto ahorrador de glucosa, un mecanismo esencial de supervivencia para el cerebro durante la inanición además de preserva el piruvato y el lactato, ambos precursores gluconeogénicos. En un principio la inhibición de la utilización de la glucosa por los ácidos grasos se demostró inicialmente en el corazón, luego en el hígado y en las células β del páncreas (principales responsable de la glucolisis con la segregación de insulina), donde se ha establecido un efecto permisivo de los ácidos grasos sobre la secreción de insulina inducida por la glucosa.

    El ciclo de la glucosa y los ácidos grasos no se limita al ayuno y se observa fácilmente en estado de ayuno tras una comida rica en grasas o durante el ejercicio, cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos o cuerpos cetónicos. En estas condiciones, parte de la glucosa que no se oxida se redirige al glucógeno, lo que podría explicar la rápida resíntesis de glucógeno muscular tras el ejercicio. Randle demostró que el deterioro del metabolismo de la glucosa por oxidación de ácidos grasos (o cuerpos cetónicos) estaba mediado por una inhibición a corto plazo de varios pasos glucolíticos, concretamente el transporte y la fosforilación de la glucosa, la 6-fosfofructo-1-quinasa (PFK-1) y la PDH. El grado de inhibición es gradual y aumenta a lo largo de la vía glucolítica, siendo más grave a nivel de la PDH y menos grave a nivel de la captación de glucosa y la PFK. 

    Esta secuencia se produce porque el evento inicial, desencadenado por la oxidación de ácidos grasos, es un aumento en las proporciones mitocondriales de [acetil-CoA]/[CoA] y [NADH]/[NAD+], las cuales inhiben la actividad de la PDH., que vienen a ser nuevos mecanismos ya ilustrados en las imágenes anteriores sobra la inhibición. Podemos observar que es un ciclo bastante equilibrado y mientras haya fuentes de energía disponible no nos haría falta más que lograr también nuestro equilibrio en la alimentación para un buen funcionamiento, ya que el cuerpo se encargaría del resto. 

    Podríamos usar la siguiente analogía: pensemos en el cuerpo como una maquina de vapor: el carbón serían los azucares que alimentan el fuego del horno, el agua sería la grasa que al oxidarse produce y el vapor a presión que mueve a la maquinaria, la energía resultante. Llegaríamos a la conclusión que más nos convendría un nivel alto de glucosa que de grasas, puesto que esto nos daría un estado energético ideal para que el Ciclo de Randle fuese eficiente.

· El ejercicio físico puede ilustrarnos.

    La intensidad del ejercicio afecta la oxidación de las grasas, principalmente incrementando la lipólisis y la disponibilidad de ácidos grasos durante el ejercicio de baja a moderada intensidad. A altas intensidades de ejercicio, tanto la reducción en la disponibilidad de ácidos grasos, así como los factores intramusculares reducen la oxidación de las grasas. Estos factores intramusculares se desconocen en gran medida. La densidad mitocondrial incrementada luego del entrenamiento y el aumento de las enzimas oxidativas pueden explicar en parte la oxidación aumentada de ácidos grasos durante el ejercicio, tal como se observa luego del estimulo de entrenamiento. Sin embargo, también puede ser importante el suministro de ácidos grasos para la mitocondria.

Se entiende mejor cuando se ve como funcionaría a dos niveles:

- Estado ayuno

    Durante el ayuno, la activación de la lipólisis proporciona ácidos grasos como fuente de combustible preferida para la respiración. En el hígado, la β-oxidación de los ácidos grasos satisface las necesidades energéticas locales y puede conducir a la cetogénesis (creación de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos). Los cuerpos cetónicos se utilizan luego para satisfacer las demandas de otros tejidos además del hígado. Esta inhibición de la oxidación de la glucosa a nivel de la piruvato deshidrogenasa preserva el piruvato y el lactato, ambos precursores gluconeogénicos.

- Estado federal

    El ciclo de los ácidos grasos y la glucosa también se observa en estado de alimentación después de una comida rica en grasas o durante el ejercicio. En este estado, aumentan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos o cuerpos cetónicos. La glucosa que no se oxida se desvía al glucógeno. Esta desviación al glucógeno explica la rápida resíntesis de glucógeno muscular después del ejercicio, así como el aumento del contenido de glucógeno en los músculos que se produce en caso de inanición o diabetes. Este mecanismo repone los intermediarios del ciclo del ácido cítrico.

    Los ácidos grasos se oxidan preferentemente debido a la inactivación de la PDH por la oxidación de ácidos grasos que inhibe la oxidación de la glucosa. Esto sugiere que el metabolismo mitocondrial puede controlar la selección de combustible. La respiración celular es estimulada por los ácidos grasos y esto se relaciona con un aumento en la relación NADH a NAD+ mitocondrial, lo que sugiere que el suministro de energía supera el consumo de energía. El cambio de la oxidación de glucosa a la oxidación de ácidos grasos conduce a una mayor proporción de electrones que se transportan al complejo 2 en lugar del complejo 1 de la cadena respiratoria. Esta diferencia conduce a una fosforilación oxidativa menos eficiente. Al oxidar los ácidos grasos, las mitocondrias aumentan su respiración.

    En conclusión, la densidad mitocondrial incrementada luego del entrenamiento y el aumento de las enzimas oxidativas pueden explicar, parcialmente, el incremento de la oxidación de ácidos grasos durante el ejercicio, tal como se observó después de un periodo de entrenamiento. Sin embargo, también el suministro de ácidos grasos a la mitocondria puede ser importante. La evidencia disponible sugiere que los de ácidos grasos oxidados en forma adicional, luego del entrenamiento, son principalmente derivados de triacilglicéridos intramusculares y no provenientes de ácidos grasos derivados del tejido adiposo o de triacilglicéridos circulantes.

· La grasa (no) siempre fue el culpable.

    Los ácidos grasos pueden actuar directamente sobre las células β pancreáticas para regular la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Este efecto es bifásico. Inicialmente, los ácidos grasos potencian los efectos de la glucosa. Después de una exposición prolongada a altas concentraciones de ácidos grasos, esto cambia a una inhibición. Randle sugirió que el término Síndrome de ácidos grasos. En su artículo de 1963, señalaron que «Varias anomalías del metabolismo de los carbohidratos, comunes a muchos trastornos endocrinos y nutricionales (como la inanición, la diabetes y el síndrome de Cushing), se asocian con una alta concentración plasmática de ácidos grasos». Añadieron que «la alta concentración de ácidos grasos guarda una relación causal con estas anomalías del metabolismo de los carbohidratos y sugiere que se trata de un síndrome bioquímico distinto que podría denominarse apropiadamente síndrome de los ácidos grasos».

Esta observación, notablemente profética, abrió el camino para la investigación del papel de los ácidos grasos en el desarrollo de la resistencia a la insulina. Prefigura las etapas iniciales de la diabetes tipo 2, un trastorno metabólico a menudo asociado con la obesidad, los depósitos ectópicos de grasa y la inactividad física, y que eventualmente evoluciona hacia la insuficiencia de las células β pancreáticas. La relación entre la resistencia a la insulina y la acumulación de lípidos en los tejidos sugiere que estos lípidos son marcadores y mediadores de la disfunción metabólica, especialmente en el músculo esquelético, que es el principal sitio de eliminación de glucosa estimulada por la insulina.

    Una hipótesis, que ya se ha debatido durante mucho tiempo, propone que la resistencia a la insulina muscular resulta de una disminución de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Los ácidos grasos no oxidados se redirigen hacia la síntesis de diacilglicerol y ceramida, que a su vez estimulan las proteincinasas inducidas por estrés que inhiben la señalización de la insulina.

    Sin embargo, estudios más recientes han cuestionado seriamente la hipótesis. Por un lado la inducción de la oxidación de ácidos grasos con agonistas de PPAR no corrige la resistencia a la insulina y también que el aumento de estos lípidos mediante manipulación genética o agentes farmacológicos no induce resistencia a la insulina. Estas observaciones llevaron a una hipótesis opuesta, que propone que la oxidación excesiva de ácidos grasos, y no la deficiente, es la causa. Sin ser compensada por la actividad física, la resistencia a la insulina inducida por lípidos requiere una oxidación parcial previa de los ácidos grasos y la acumulación de intermediarios lipídicos oxidados de forma incompleta, que de una u otra forma regulan a la baja la señalización de la insulina. En este modelo, la oxidación excesiva, no compensada por la demanda energética, induce resistencia a la insulina.

    Estas dos hipótesis opuestas pueden conciliarse considerando un continuo en el establecimiento de una función mitocondrial aberrante que puede evolucionar desde una deficiencia parcial y discreta hasta un fallo progresivo de las capacidades oxidativas mitocondriales. El proceso patológico de lenta progresión podría ser consecuencia de una dieta sobreabundante continua, enriquecida tanto en carbohidratos como en lípidos, no compensada por la actividad física. Todo esto nos lleva a un potencial redox deficiente y por consiguiente daño mitocondrial. Esta interpretación concuerda con datos recientes que muestran que las alteraciones mitocondriales no preceden a la aparición de la resistencia a la insulina y son resultado del aumento de la producción de ROS en el músculo en ratones con diabetes inducida por la dieta.

· Pero tampoco los azucares están libres de pecado.

    Vamos a introduciros por encima un concepto necesario para este punto, el potencial Volta (ΔΨ). La membrana mitocondrial interna transduce energía mediante la fosforilación oxidativa, principal proceso responsable de la producción de ATP en forma de ATP en las células eucariotas, que lleva a la secuencia general completa de eventos bioquímicos que conducen a la síntesis de ATP. La respiración mitocondrial crea un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana mitocondrial interna, que a su vez impulsa la síntesis de ATP a través de la ATP sintasa mitocondrial. Sin embargo, la forma en que se regula el sistema de fosforilación oxidativa en tejidos intactos sigue siendo objeto de debate.

    Como se describió anteriormente, la oxidación activa de ácidos grasos induce dicho estado. Se espera que la sobrecarga del sistema con glucosa sobre ácidos grasos induzca un daño considerable a las mitocondrias si no se incrementa concomitantemente la demanda energética. Una dieta sobreabundante rica en carbohidratos y grasas debería forzar la entrada de electrones desde la glucosa a la cadena respiratoria, donde el ya alto ΔΨ ya prevaleciente impide el flujo de electrones. Este aporte excesivo de energía, que no se corresponde con la demanda energética, agravará aún más la obstrucción de electrones en la cadena respiratoria y, finalmente, resultará en daño mitocondrial. 

    Además, un flujo saturado a través de la vía glucolítica podría resultar en un desbordamiento hacia la vía biosintética de la hexosamina, lo que conduce a la glicosilación de proteínas por la β-N-acetilglucosamina O-enlazada. La combinación persistente de estos dos efectos probablemente explica la toxicidad de la glucosa. Por el contrario, los efectos beneficiosos de la actividad física y el ejercicio muscular podrían prevenir el daño mitocondrial al disminuir ΔΨ y favorecer la oxidación general de sustratos para satisfacer la mayor demanda energética. Por último, cabe preguntarse si la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina no constituyen un mecanismo protector que previene la toxicidad de la glucosa.

· No se le puede servir a dos amos.

    Todo nos lleva a pensar que ambas fuentes de energía mantienen una relación recíproca y que cuanto más variada es la dieta y con alta densidad nutricional, tanto mejor para el metabolismo. Desde ciertas corrientes "revisionistas" de la nutrición mainstream se condenan los carbohidratos por la infame pirámide nutricional al depender exclusivamente de estos para funcionar, centrándose en azucares del tipo almidón (cereales, granos y semillas varias) cuando no se administra la suficiente cantidad de grasas saturadas creando una dependencia brutal y desajuste de los picos glucémicos; dicho de otra manera, los carbohidratos referidos son de absorción muy rápida, nos llevan a un pico muy alto con una bajada muy brusca en comparativa con otros de absorción más lenta (que se mantendrían más en el tiempo) y al carecer de lípidos de calidad nos estancaría en una necesidad constante de energía. Sobra decir, y de una vez por todas, que las grasas poli e insaturadas NO SON USADAS COMO FUENTE DE ENERGÍA POR NUESTRO ORGANÍSMO, es más, de primar en nuestra nutrición harían que el cuerpo fuese exclusivamente dependiente de los azucares...además de las consecuencias nefastas de su estructura molecular.

    Habla volúmenes que con el descubrimiento de la agricultura se haya pasado de sociedades con una jerarquía orgánica y mutualistas (ninguna relación con el comunismo) a las sociedades de estratificación en base materialistas, sobreabundancia que deja en una necesidad artificial y gran control social cuando se descubrió que se podía mantener a un numero impensable de personas a base de pan, tan imperfecto de base que se mantuvieron ciertos aspectos del sistema anterior a la agricultura por pragmatismo (para los interesados recomiendo el libro "Jefes, cabecillas, abusones" del afamado antropólogo Marvin Harris). Pensemos que la medidas y reformas revolucionarias de Enrique IV de Francia venían con el lema Un pollo en las ollas de los campesinos todos los domingos. Por ello, se suele apostar por legumbres, verduras, tubérculos, raíces y frutas que aún siendo carbohidratos han sido menos viciados genéticamente por la mano del hombre y cuentan con un mejores parámetros nutricionales.

    No condenamos, somos críticos, no vamos a decirte que te prives sino que valores tu dependencia a un comer estricto para funcionar, tu falta de energía constante, la necesidad de estimulantes a lo largo del día y poner en duda de forma positiva como estás haciendo tu vida en estos aspectos. Nuestro buen amigo Rust (que por cierto fue quien me dio la idea/me reto a tratar el tema) nos aclara desde su experiencia y entender que sin un flujo energético limpio es normal que no se avance con el físico, estemos desmotivados, faltos de atención y que estemos con cuerpos enfermos, inflamados. Precisamos de armonizar y nutrir con fuentes de energía fiables a nuestro organismo, que de por sí por lo que acabas de leer, se basta por sí mismo. 

    Nuestro cuerpo, como templo que es, puede pasar de capilla a catedral con los materiales y fuerza obrera acorde con la construcción. Creo yo que todos estaremos de acuerdo que es mas vistoso lo segundo que lo primero, ¿no? Ni siquiera me refiero solamente al cultivar el físico, San Pablo en sus cartas, ricas en ejemplos militares y deportivos, definía así también la espiritualidad porque el alma y la materia eran un todo. No eran tan ignorantes las gentes del pasado, leían entre líneas la realidad natural y daban por supuesto cosas que hace poco ya se conocen más en profundidad de detalles, mientras que el hombre moderno sigue atascado en una rueda para hámsteres mental de la que aún no sale, voluntariamente ya que puede.